解讀小核酸藥物

更新時間：2022-08-08

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在創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展的今天，核酸藥被認為將帶來“除小分子藥和抗體藥之外的第三次制藥浪潮"。RNAa是制藥領(lǐng)域十分稀缺的平臺技術(shù)，在藥物開發(fā)上具有非常廣闊的應(yīng)用前景。2022年1月27日，創(chuàng)新型小核酸藥物開發(fā)公司中美瑞康宣布完成近2億元A+輪融資。中美瑞康立足中國面向全球，倚賴其特色的創(chuàng)新研發(fā)能力和具有獨立自主知識產(chǎn)權(quán)的平臺技術(shù)，在罕見病、腫瘤、肝臟靶點的代謝及血液系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域取得了迅速進展。

一、小核酸藥物

小核酸藥物（寡核酸藥物，oligonucleotide）是由少量核苷酸組成的短鏈核酸，通過干預(yù)靶基因表達，實現(xiàn)治療疾病的目的。小核酸藥物調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平，在難以成藥的特殊蛋白靶點上有望實現(xiàn)突破。小核酸藥物主要包括5種類別：反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、miRNA、寡核苷酸適配子、CpG寡核苷酸。隨著穩(wěn)定性化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)的技術(shù)突破，大幅改善了小核酸藥物的安全性和靶向性問題。

近年來FDA已批準多款小核酸藥物，主要用于治療罕見病。而在臨床研究中，小核酸藥物已廣泛用于腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝紊亂等治療領(lǐng)域，開發(fā)前景廣闊。

小核酸藥物是目前發(fā)展最為成熟的基因療法之一。其中，目前已有藥品獲批上市，并且治療潛力得到驗證的核酸藥物類型主要是小核酸藥物。相比抗體和小分子藥物，小核酸藥物具有先天優(yōu)勢：

（1）研發(fā)周期短，藥物靶點篩選快：小分子和抗體藥物需要識別某些蛋白質(zhì)復(fù)雜的空間構(gòu)象，因此需要大規(guī)模的藥物篩選。而小核酸藥物只需要鎖定致病基因序列，并針對該基因序列進行設(shè)計及相應(yīng)RNA片段的合成，因此其早期研發(fā)速度遠遠快于其他種類藥物；

（2）不易產(chǎn)生耐藥性：由于抗體和小分子主要通過調(diào)節(jié)細胞信號通路和代謝等方式發(fā)揮治療作用，因此可能會由于補償通路上調(diào)或抗原表達下降等因素產(chǎn)生耐藥性，而小核酸藥物直接調(diào)節(jié)上游基因表達，因此相對不易產(chǎn)生耐藥性；

（3）治療領(lǐng)域更廣：不受限于蛋白質(zhì)的可成藥性，理論上可以設(shè)計用于靶向任何感興趣的基因，僅需要目標mRNA的序列信息，有望攻克尚無藥物的遺傳疾病和其他難治疾病；

（4）效果持久：通常來說，小分子藥物的體內(nèi)半衰期以小時計算，抗體藥物的體內(nèi)半衰期以天/周計算，而由于小核酸藥物可以在體內(nèi)被循環(huán)多次使用，因此能降低給藥頻次，在體內(nèi)的半衰期可以按照月來計算，對很多疾病尤其是慢病的治療具有巨大的臨床價值；

（5）研發(fā)成功率較高：由于小核酸藥物作用機制明確，通過與mRNA完成Watson–Crick堿基配對來實現(xiàn)其功能，無需契合蛋白質(zhì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)，因此研發(fā)成功率相對較高。參考Alnylam公司的研發(fā)成功率，I期到III期成功率達到59.2%，相比靶向藥和整體醫(yī)藥的研發(fā)成功率高5倍。

二、小核酸藥物發(fā)展史

小核酸藥物作為革新了當(dāng)代藥物開發(fā)理念的創(chuàng)新技術(shù)，其發(fā)展過程并非一帆風(fēng)順，中間歷經(jīng)波折，直到近年才逐步被驗證認可，縱觀其發(fā)展歷史，大致可分為三個階段：

前期探索：1978年哈佛大學(xué)Zamecnik等人提出反義核酸概念，經(jīng)過20年發(fā)展，1998年ASO藥物Vitravene獲批上市。同年，Andrew Fire和Craig Mello在線蟲中揭示了RNAi作用機制，并因此獲得諾貝爾獎。2001年Elbashir等人利用體外合成的siRNA實現(xiàn)了哺乳動物細胞中的基因表達調(diào)控，標志著RNAi開始從研究走向臨床應(yīng)用。

震蕩發(fā)展：2004年siRNA藥物Bevasiranib進入臨床，小核酸藥物領(lǐng)域迎來蓬勃發(fā)展期，各大藥企紛紛進入該領(lǐng)域。然而，由于小核酸的不穩(wěn)定性以及遞送效率低等缺點，多款藥物在臨床研究中失敗，并宣布終止開發(fā)，隨后多家大藥企放棄并出售小核酸開發(fā)平臺，行業(yè)發(fā)展一度陷入低谷期，小核酸的成藥性被質(zhì)疑。

快速發(fā)展：在企業(yè)和科學(xué)家的持續(xù)研發(fā)下，GalNac遞送系統(tǒng)和化學(xué)修飾等技術(shù)的出現(xiàn)，初步解決了小核酸的遞送及穩(wěn)定性問題，行業(yè)又重新迎來研發(fā)熱潮。2016-2021年多款重磅小核酸產(chǎn)品陸續(xù)上市，在罕見病和慢性病等領(lǐng)域取得重大突破，進一步驗證小核酸藥物的治療潛力。各大藥企紛紛通過自研或合作引進等方式快速布局小核酸藥物領(lǐng)域，同時，資本市場也進一步助力行業(yè)和相關(guān)公司發(fā)展。

圖一：小核酸藥物的發(fā)展歷經(jīng)波折

數(shù)據(jù)來源：Frost&Sullivan

我國小核酸藥物行業(yè)發(fā)展和國外相比差距較大，仍然處于發(fā)展初期。與全球相比，我國小核酸藥物的開發(fā)起步較晚，小核酸藥物研發(fā)企業(yè)的成立時間相比Ionis晚10年，siRNA藥物的臨床獲批時間相比全球晚了11年。但由于國內(nèi)患者群體基數(shù)較大、需求較多，因此未來伴隨小核酸藥物開發(fā)的持續(xù)推進，以及國內(nèi)企業(yè)的技術(shù)逐步成熟，我國小核酸藥物市場有望迎來快速發(fā)展。此外，從產(chǎn)品類型和靶點來看，目前我國小核酸藥物開發(fā)仍然處于跟隨和模仿階段，多數(shù)企業(yè)選擇的是國外已上市藥物的me-too類產(chǎn)品。未來伴隨我國小核酸藥物開發(fā)企業(yè)的研發(fā)能力提升，有望逐步進入差異化創(chuàng)新和突破型創(chuàng)新階段。

三、小核酸藥物市場情況

截至2021年12月31日，全球共有14款小核酸藥物獲批上市（早期3款藥物已退市），包括9款A(yù)SO藥物、4款siRNA藥物和1款核酸適配體。小核酸藥物經(jīng)多年發(fā)展，重磅產(chǎn)品已出現(xiàn)，其中渤健與Ionis開發(fā)的Nusinersen是個用于治療脊髓性肌癥的藥物，2021年全球銷售額達19.51億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物；諾華與Alnylam開發(fā)的Inclisiran是一款長效降脂藥，一年僅需注射兩次，開啟了小核酸藥物應(yīng)用于常見慢性病的新篇章。

國內(nèi)企業(yè)方面，圣諾制藥的自主研發(fā)能力較強，產(chǎn)品管線最快的已進入臨床II期，且前期試驗結(jié)果積極，公司已于2021年12月在港股上市，市值57億元。瑞博生物的產(chǎn)品則以授權(quán)引進為主，最快的管線已進入臨床III期，2020年申報科創(chuàng)板，但最終撤回申請，可能由于其臨床階段產(chǎn)品均是授權(quán)引進，而自研產(chǎn)品尚處臨床前研究等原因。此外，國內(nèi)專注小核酸藥物研發(fā)的企業(yè)還有中美瑞康、百奧邁科等，其產(chǎn)品管線均處于臨床前研究階段。

2022年1月27日，創(chuàng)新型小核酸藥物開發(fā)公司中美瑞康宣布完成近2億元A+輪融資。本輪融資由國投創(chuàng)業(yè)領(lǐng)投，日本衛(wèi)材、領(lǐng)承創(chuàng)投、中新資本、相和澄道共同投資。本輪融資將主要用于將數(shù)個臨床前項目推進到臨床階段、擴大核酸生產(chǎn)能力以及加快國際化進程。

中美瑞康創(chuàng)立于2017年，由李龍承博士及Robert Place博士、Moorim Kang博士共同創(chuàng)立。該公司面向全球，致力于研發(fā)以“RNA激活"技術(shù)為核心的創(chuàng)新型藥物與疾病治療方法。值得一提的是，本輪融資是中美瑞康繼2021年2月完成1.1億元A輪之后的又一輪融資。在A輪融資后的短短時間內(nèi)，中美瑞康再次獲得投資機構(gòu)和全球性藥企的青睞，說明業(yè)界充分認可源頭技術(shù)創(chuàng)新、看好核酸藥的廣闊前景。中美瑞康將依托高度差異化的平臺技術(shù)、豐富的產(chǎn)品管線、砥礪深耕的原創(chuàng)團隊，加速更具突破性的成果誕生。

核酸藥物處境可類比20年前的抗體行業(yè)。小核酸藥物和單抗類似，均屬于技術(shù)驅(qū)動型行業(yè)，存在較高的開發(fā)壁壘，未來隨著技術(shù)難關(guān)被逐個攻破，小核酸藥物也有望進入全面發(fā)展階段。

總結(jié)

小核酸藥物相比現(xiàn)有小分子和抗體藥物具有藥物靶點篩選快、研發(fā)成功率高、不易產(chǎn)生耐藥性、更廣治療領(lǐng)域和長效性等優(yōu)點，并且有望從“源頭"解決疾病，具有較大發(fā)展?jié)摿Α?/span>

從目前已有的藥物臨床數(shù)據(jù)來看，小核酸藥物已經(jīng)初步展現(xiàn)出治愈疾病、替代現(xiàn)有療法適應(yīng)癥的潛力。目前小核酸藥物處境類似10年前的抗體藥物，仍然存在部分技術(shù)難關(guān)有待突破，包括肝臟以外組織的特異性遞送難題以及早期脫靶發(fā)現(xiàn)等問題。參考Alnylam從I期到III期接近60%的成功率，一旦技術(shù)問題實現(xiàn)突破，小核酸藥物有望迎來行業(yè)快速發(fā)展階段，成為繼小分子和抗體藥物之后的第三代主流藥物，全面革新現(xiàn)有療法。

從全球小核酸藥物行業(yè)發(fā)展情況來看，我國起步相對國外較晚，目前LNP和GalNAc-siRNA綴合物技術(shù)的核心仍然掌握在國外企業(yè)手中，國內(nèi)企業(yè)需要獲得相關(guān)授權(quán)或從零起步開發(fā)自主技術(shù)平臺，因此技術(shù)處于早期積累和認知階段。國內(nèi)少數(shù)企業(yè)已經(jīng)逐步開發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的遞送技術(shù)平臺，包括圣諾制藥和蘇州瑞博等，成為國內(nèi)小核酸藥物領(lǐng)域的。未來伴隨國內(nèi)企業(yè)技術(shù)能力的進一步提升，我國小核酸行業(yè)將有望駛?cè)氚l(fā)展快車道。

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